糖尿病肾病诊治进展
2009年06月14日10:54 来源:首席医学网

  糖尿病肾病(DN)是发达国家终末期肾脏病的首要病因,在我国也已位居第二位。如何早期诊断和有效治疗DN仍是我们应当继续探讨的课题。

  一、糖尿病肾病诊断方法

  蛋白尿是DN经典的衡量指标,蛋白尿与DM史正相关,多在5年以上出现。小于5年出现的,与DM早期症状不典型,病情隐匿有关。蛋白尿检测方法推荐:点时间尿蛋白与尿肌酐比值的方法,并追踪检测24h尿蛋白定量。

  美国糖尿病协会指南建议:I型糖尿病患者应在起病5年后以及2型糖尿病患者诊断明确的同时,就应该监测有无微量白蛋白尿。对于血糖控制不佳,高脂血症,和青春期的T1DM筛查时间要提早到发病后一年。如为阴性,则以后每年应检测一次。

  尿白蛋白排泄率是诊断早期糖尿病的重要指标, 3-6个月测三次尿白蛋白,二次异常才可以确诊,同时检测UAE和GFR对于糖尿病肾病筛查更佳。 尿系列蛋白联合检测来早期诊断DN,包括α1微球蛋白(α1-M)、β2微球蛋白(β2- M)、NAG、微量白蛋白(mALB)。尿mALB已被公认为早期发现DN的敏感指标。选用能反映肾小管早期病变的有效指标来检测肾脏的早期损害,联合检测以上指标,阳性率明显高于单项监测。其他如尿转铁蛋白(TRF)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿胱蛋白酶抑制剂(Cys C)、尿液SDS-AGE电泳、尿IV型胶原(IV-C)及尿丙氨酸氨肽酶(AAP)等都有早期诊断的报道。肾活检虽不作为诊断DN的必须检查手段,下列情况推荐必须进行肾活检:肾炎性尿沉渣(畸形红细胞、多型性细胞管型)、既往曾有非糖尿病的肾脏病史、短期内蛋白尿明显增加、24小时蛋白尿>5克、有明显蛋白尿但无视网膜病变。肾活检电镜检查证实DN的极早期就存在足细胞形态和功能的改变促进DN的进展,有人提出可以测定尿中的Nephrin 作为早期筛查DN的标志物。

  二、糖尿病肾病的防治策略

  (一)糖尿病肾病的预防

  1. 一级预防:防止微量白蛋白尿的出现

  2. 二级预防:目标为阻止或延缓DN由微量白蛋白尿进展到大量蛋白尿。

  3. 三级预防:目标为延缓肾功能恶化的速度。

  (二)DN的治疗策略

  DN是多因素作用的结果,需要多方面的联合治疗。严格调节血糖,降低血压,使用ACEI或ARB或联合使用,纠正异常脂代谢等是DN治疗的主要措施

  1. 1. 控制血糖

  DN血糖控制目标:治疗后病人空腹血糖应<6.1mmol/L(110mg/dl),餐后血糖应<8.0mmol/L (144mg/dl),糖化血红蛋白应持续<6.2%,未达标,仍无法阻止糖尿病肾小球硬化症发生和进展。某些口服降糖药物除控制血糖外,对DN有额外好处。如罗格列酮对照格列本脲可以降低T2DM患者UAE,并减少肾小球基底膜足细胞的损伤。使用降糖药物要考虑T2DM患者肾功能,当Scr>1.5mg/dl时应禁用二胛双胍,否则增加乳酸酸中毒的危险。磺脲类药物及其代谢产物经肾排泄,故禁用于肾功能不全患者。瑞格列奈和那格列胺作用时间短,其排泄不受肾功能影响,对于肾损害的病人较为安全。磺脲类药物和胰岛素促泌剂对于病程长、胰岛功能耗竭的DM患者效果不佳。建议大多数T2DN患者使用胰岛素控制血糖。

  2. 控制血压

  流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者快,而临床严格控制高血压常会明显延缓DN进展。治疗目标:无肾损害或尿蛋白<1g/d时应达130/80mmHg(平均动脉压97mmHg);尿蛋白>1g/d时应达125/75mmHg(平均动脉压92mmHg)。

  3.应用ACEI 与ARB

  糖尿病状态下肾内RAS异常活跃, AngII作为一种促生长因子与与高糖协同刺激TGFβ和PDGF产生已为众多的体内外实验所证实。此外,AgnII能诱导体外培养的大鼠足细胞凋亡,单用AT1或AT2受体阻滞剂可减少凋亡的足细胞数,同时应用这两种受体阻滞剂可以完全阻止足细胞凋亡。

  JNC7与WHO高血压防治指南:T2DM患者降压首选ARB 或ACEI。多种临床试验证实,ACEI能有效降低DN蛋白尿、能延缓DN进展和有效降低DN心血管事件. T2DM微量白蛋白尿伴高血压:联合应用较单一用药降压作用更强;非DN和早期T2DM,ACEI和ARB可以发挥对肾脏保护的叠加作用。

  4.改善脂代谢紊乱

  在实验性糖尿病模型中,可发现大量脂质在肾小球沉积,并与肾小球损害程度相一致,特异性降脂治疗如HMGCoA还原酶抑制剂或低脂饮食防止或逆转DN进展,提示脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。高脂血症治疗的目标值为:总胆固醇<4.5mmol/L,低密度脂蛋白-胆固醇<2.5mmol/L,高密度脂蛋白-胆固醇>1.1 mmol/L,甘油三脂<1.5mmol/L。目前以证实DM患者降低血脂可以保护GFR减少尿蛋白,40Mg simvastatin可以不依赖血清胆固醇水平减少GFR下降达25%。在降压治疗中选b—α受体阻制剂对代谢无影响。

  5.营养治疗

  低蛋白饮食对DN的益处:减轻DN时异常血流动力学;减轻局部RAS兴奋以及氧化应激代谢产物(ROS)的产生;减少蛋白尿, 下降程度可达到63%。

  蛋白入量 :从出现显性蛋白尿起即应减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0.8 g/kg/d。 从GFR下降起,即应实施低蛋白饮食,推荐蛋白入量0.6 g/kg/d,并可同时补充复方α酮酸制剂0.12g/kg/d。

  热量摄入: 实施低蛋白饮食治疗时,病人的热量摄入应基本与前述非糖尿病肾病病人相似,肥胖的2型糖尿病病人需适当限制热量(总热量摄入可比上述推荐量减少250~500kcal/d),直至达到标准体重。所缺热量从碳水化合物补充,必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用。

  其它营养素: 应充分补充各种维生素及叶酸。当出现高磷血症时磷入量应限制在800 mg/d以下(最佳入量为500mg/d)

  三.糖尿病治疗的发展方向

  (1)内皮素(ET)阻滞剂:在DN早期,研究发现ET-1表达增加主要是对抗NO的扩血管作用,是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。应用ACEI和ARB等可降低糖尿病大鼠肾小球组织ET-1mRNA水平及其引起的肾组织损伤。因此,内皮素阻滞剂有可能成为糖尿病肾病治疗的一个新选择。

  (2)交感神经阻滞剂:不引起低血压的中枢交感神经阻滞剂可能影响肾脏损伤的进展,由此,交感神经阻滞剂可能被用于糖尿病肾病的治疗。

  (3)雌激素:DN绝经前妇女的生存期要长于男性,而且雄激素会加重肾病的进展。但雌激素可否用于糖尿病肾病的临床治疗还需进一步研究。

  (4)基因治疗:动物实验证实,TGF-β2型受体基因进入链脲菌素诱导糖尿病鼠的肌肉,可以显著减缓糖尿病大鼠的肾病进展,但基因治疗用于临床还需时日。

  (5)蛋白激酶C阻滞剂:被高血糖激活的蛋白激酶C对糖尿病肾病及糖尿病其他血管并发症都有不良影响,因此,调整此激酶的活性也许是糖尿病肾病治疗的又一个选择。

  (6)糖基化终末产物阻滞剂:糖基化终末产物是糖尿病患者长期高血糖后脏器损伤的主要原因,动物和临床实验都显示糖基化终末产物阻滞剂能够保护糖尿病的肾脏,延缓肾病的进展。

  (7)DN易感遗传背景的调查:如果能确定 DN的易感基因,筛查出易感者,DN治疗就会容易并且经济许多。

  (8)低氧血症的治疗:DN患者的血红蛋白低于非糖尿病患者,而且其贫血程度和DN有关,糖尿病患者对红细胞生成素的反应程度也比非糖尿病患者差,贫血会刺激一些加速肾病的细胞因子表达,因此,要注意糖尿病患者贫血的纠正。应用EPO对于改善DN神经病变也有益处。

  总之需要针对DN的发病机制,确定早期诊断和有效治疗DN的方法,才能真正提高DN的防治水平。

 

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