耐药结核病的综合治疗
2010年07月21日17:50  来源:中华医学杂志

近年来,耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis,XDR-TB)的流行与传播引起了全球各国学者的极大关注。耐药结核病的治疗已成为结核病控制工作中亟待解决的难题[1-5]。目前,耐药结核病的综合性治疗包括化学治疗、免疫治疗、萎陷疗法、介入治疗、外科手术、中医药治疗和营养支持等已取得了突破性进展,极大地提高了耐药结核病的治疗成功率[2-3]。

一、耐药结核病的定义

1. 单一耐药结核病:是指结核病患者排出的结核分枝杆菌(MTB)对一种抗结核药物耐药。

2. 多耐药结核病:是指结核病患者排出的MTB对至少两种抗结核药物耐药,但不包括同时对异烟肼和利福平耐药者。

3. MDR-TB:是指结核病患者排出的MTB至少对包括异烟肼和利福平耐药者。

4. XDR-TB:2006年10月在日内瓦会议上WHO将XDR-TB定义为:在MDR-TB的基础上,还对氟喹诺酮类药物中的一种以及至少对以下三种注射药物:卷曲霉素(Cm)、卡那霉素(Km)和丁胺卡那霉素(Amk)中的一种产生耐药的结核病[1-3]。XDR-TB是目前最为严重的一种结核病,治愈率很低,病死率极高[5]。

二、耐药结核病产生的原因[2-5]

1. 治疗方案不合理:(1)药物联合的不合理、不恰当;(2)用药剂量不足,服药方法不当;(3)疗程不足或间断用药;(4)对失败和复发的病例处理不当。

2. 结核病控制措施的薄弱和不足:是耐药结核病发生的重要因素,麻痹和盲目乐观的思想以及治疗管理不到位造成了大量结核病患者不能被发现,被发现的结核病患者中仍有相当一部分得不到治疗,延迟治疗和不规则治疗。

3. 二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导:是耐药结核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

4. HIV感染以及艾滋病的流行与传播:是耐药结核病产生与传播的加速剂。

5. 新的抗结核药物开发和研制的严重滞后:也是耐药结核病形成的一个原因,由于耐药结核病不能得到及时治愈,久而久之耐药程度越来越严重,最终也就产生了XDR-TB。

6. 其他:经济困难或药物不良反应造成间断、不规则用药,药物吸收差(胃肠功能差),药物不能充分进入病灶组织等。

三、耐药结核病的流行情况

WHO 2008年报道显示,全球结核病总耐药率为20.0%,耐多药率为5.3%,估计全球MDR-TB为50万例,其中,被WHO认定的27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家占了病例总数的85%[6-7]。我国是27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家之一,耐药结核病的流行情况较为严重,2007~2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示,我国肺结核患者中耐多药率为8.3%,据此估算,我国每年新发MDR-TB患者12万例,占全球每年新发总数(51万)的24.0%,位列全球第二位,XDR-TB占0.68%。

四、耐药结核病的综合治疗

(一)耐药结核病化学治疗

1. 耐药结核病化学治疗药物:在耐药结核病的化学治疗中,WHO在原有传统分类的基础上主要根据疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为5组,这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。第1组即一线口服抗结核药物:异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb);第2组即注射用抗结核药物:Km、Amk、Cm、链霉素(S);第3组即氟喹诺酮类药物:莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、氧氟沙星(Ofx);第4组即口服抑菌二线抗结核药物:乙硫异烟胺(Eto)、丙硫异烟胺(Pto)、环丝氨酸(Cs)、特立齐酮(Trd)、对氨基水杨酸(PAS);第5组即疗效尚不确切的抗结核药物:氯法齐明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿莫西林/克拉维酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亚胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大剂量H、克拉霉素(Clr)[2-3,8-10]。

最新的研究结果显示,利奈唑胺对MTB具有强大的杀菌作用,临床用于治疗MDR-TB也取得了令人满意的结果[11]。二芳基喹啉类药物、硝基咪唑吡喃类药物、二胺类药物、吡咯类化合物以及甲硫达嗪等对MTB均显示了良好的杀菌活性,部分药物正在进行临床试验中[12-16]。

2. 耐药结核病化疗的基本原则[2-3,8-10]:(1)对耐药结核病患者应进行早期诊断和及时治疗。(2)根据患者的用药史、耐药MTB菌株的流行情况,以及可供选用的药物设计化疗方案。(3)化疗方案中至少应含有4种确定有效或几乎确定有效的核心药物(1~4组中的敏感药物或从未使用过的药物)。(4)药敏试验结果出来前应根据国家有关规范,按照患者的结核病类型(Ⅰ~Ⅳ)给予相应的经验性治疗,待药敏试验结果出来后再根据病情调整用药。需要指出的是,药敏试验必须是实验室质量可以得到保证,且应具有良好的可重复性和较高的可信度。异烟肼和利福平的准确度最高;而E、Z、和S等准确度较低,第4、5组药物可靠性也未完全肯定,因此,这些药物的药敏试验结果不能完全预测该药临床治疗是否有效或无效,在实际选药时可不完全依赖其实验室结果。(5)按照5组抗结核药物顺序选药,在1~4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时才考虑从第5组药物中选择用药。(6)选用第4组药物时应首选Eto/Pto,因其成本较低且疗效确切。如果不考虑成本,应首先选用PAS,其肠衣制剂耐受性较好。如果需要从第4组药物选用2种药物,通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率,因此只有当第4组内的药物全部需要选用时,才考虑将这两种药物联合使用。(7)同一类药物不能联合使用,例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。(8)单向耐药时务必遵循阶梯用药原则,逐级使用。(9)具非完全性双向交叉耐药的抗结核药物例如利福类中的R、利福喷汀和Rfb以及氟喹诺酮类中Ofx、Lfx和Mfx等,当耐R或Ofx时可以从利福喷汀和Rfb或Lfx和Mfx中选用,但对后者耐药时则不能再使用前者。(10)具完全性双向交叉耐药的抗结核药物类如氨基糖苷类中的Km和Amk、硫胺类中的Eto和Pto以及Cs和Trd,当其中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。(11)采用全程每日用药法。(12)实施全程督导下化学治疗管理(DOTS)。(13)及时发现和处理抗结核药物的不良反应。

3. 耐药结核病化疗方案的制订[2-3,8-10]:化疗仍然是耐药结核病的主要治疗手段,其化疗方案应根据患者用药史、耐药情况以及本地区耐药MTB菌株的流行情况等进行综合制定。

单耐药结核病往往为初始耐药或原发性耐药结核病,使用Ⅰ类结核病标准化疗方案将仍然有效。但由于此时的Ⅰ类结核病标准化疗方案缺乏4种核心药物组合,存在着治愈率下降或增加复发的可能性。因此,对于单耐药结核病尤其是单耐R,其化疗方案应进行适当调整,以尽量避免可能存在的治疗失败和产生获得性耐药的风险。

多耐药结核病的耐药情况比单耐药结核病要复杂许多,耐药组合形式多样,可分为2种药耐药、3种药耐药和4种药耐药3种基本类型,对于这些患者再采用标准化疗方案治疗会产生更大的风险,应针对各种耐药组合的形式进行相应的药物调整,以确保方案中有4种有效或几乎有效的核心药物。

MDR-TB化学治疗的基本策略,目前WHO推荐及国外学者广泛研究的MDR-TB化学治疗基本策略有3种:(1)标准化治疗方案:该方案是指根据某国家或某地区有代表性的耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案,同一国家(地区)或同一类别的所有患者使用同一种治疗方案。(2)个体化治疗方案:该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的,不同患者的方案不同。(3)经验性治疗方案:该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家(地区)既往有代表性的耐药监测资料进行确定,并可根据药敏试验结果进行调整,这类治疗方案主要适合于不能进行药敏试验的地区。该基本策略也适用于其他类型耐药结核病。

目前尚缺乏治疗XDR-TB的有效化疗方案,往往以营养支持、缓解症状、改善呼吸功能、控制其他病原体感染等措施为主。对于低代氟喹诺酮类药物耐药而高代敏感以及注射用抗结核药物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的话,可以再尝试从第5组疗效不确切药物中选用2种以上药物组成化疗方案。

(二)耐药结核病免疫治疗[2,8,17-18]

目前研究最为活跃且比较成熟的两类免疫制剂有细胞因子制剂和分枝杆菌疫苗。近年来,不少学者应用免疫制剂辅助治疗结核病取得了一定的疗效。对于单耐药结核病、全身情况较好的患者不推荐应用免疫制剂,而单耐药结核病全身情况较差可采用1种免疫制剂治疗。对于多耐药结核病、MDR-TB、XDR-TB患者可根据其全身情况及经济条件选用1~2种免疫制剂[1种细胞因子制剂和(或)1种分枝杆菌疫苗]。

耐药结核病患者尤其是MDR-TB应用皮质类固醇的治疗一直是广大结核病防治工作者争论的焦点和敏感的话题。目前认为,耐药结核病出现严重呼吸功能不全,中枢神经系统耐药结核病、浆膜耐药结核病、血行播散性耐药结核病以及耐药结核病合并干酪性肺炎时可应用皮质类固醇治疗,以降低死亡率,缓解病情。通常选用中效的泼尼松,开始剂量为1 mg/kg,在治疗2~4周后逐渐减量,总疗程8~12周。在情况紧急需要快速见效时,可静脉使用皮质类固醇,以后改为口服制剂并减量。

(三)耐药结核病介入治疗[2-8,19-21]

随着支气管镜在临床上广泛应用,用支气管镜作引导,经气道介入治疗已成为耐药结核病特别是MDR-TB的有效治疗方法。近年来,不少学者采用经皮肺穿刺注药治疗MDR-TB也取得了较为满意的效果。目前,介入治疗正逐渐成为耐药结核病尤其是MDR-TB可供选择的辅助治疗方法。我们建议,只要条件允许,对于耐药结核病尤其是MDR-TB可尽早积极采用介入治疗措施。

(四)耐药结核病萎陷疗法

MDR-TB的治疗是当今结核病防治工作者所面临的一大难题。在内科药物治疗不能取得良好效果的今天,盛行于20世纪40年代的萎陷疗法又重新被人们所采用,包括胸腔内充填法和人工气腹疗法。朱友生等[22]采用人工气腹疗法治疗MDR-TB患者取得了较为满意的临床疗效。人工气腹疗法特别适合于胸部X线片显示空洞且膈肌无明显黏连的耐药肺结核患者。该方法易于掌握,操作简单,不需特殊昂贵的设备,不良反应少,值得借鉴与推广应用[2,8,22]。

(五)耐药结核病外科治疗

近十余年来随着MDR-TB的增多,需要外科手术治疗的患者人数越来越多,外科手术在耐药结核病尤其是MDR-TB治疗中的地位受到了较大程度的重视。目前国内外专家较为一致的观点是,对于MDR-TB只要病灶或空洞局限在一侧肺或一个肺叶应尽早进行手术切除治疗,目的是保证患者获得最高的治愈率及最低的播散率。现在已到了应该改变我们有关手术治疗肺结核某些传统观念与看法的时候了,手术治疗不是MDR-TB最后的治疗手段。一般情况下,在肺切除手术之前应给予2个月以上的抗结核治疗,以减少MTB对周围肺组织的感染机会,术后仍需进行12~24个月抗结核治疗[2-3,23]。

(六)耐药结核病的中医药治疗

中医药通过辨证论治,对每个结核病患者进行机体调节,来提高其免疫功能,改善患者的全身状况及临床症状,如咯血、咳嗽、饮食、低热、盗汗等,从而达到辅助治疗耐药结核病的作用。在目前的情况下,建议以中成药辅助治疗为主,必要时可请有丰富经验的中医师开中药方剂进行调理[2]。

(七)耐药结核病的营养支持治疗

耐药结核病可导致营养不良,而耐药结核病患者也可因营养不良而使病情进一步恶化。因此,对耐药结核病患者给予营养支持治疗很有必要。如可添加维生素和矿物质成分,有条件者可给予氨基酸、能量合剂等,对全身情况极差、重度营养不良者可补充脂肪乳剂、白蛋白等[2-3,8]。

总之,耐药结核病的治疗手段已有诸多更迭并可供临床选择,然而,对于耐药结核病尤其是MDR-TB、XDR-TB单靠某一种治疗方法很难获得满意的临床效果,应采取以化学治疗为主的综合性治疗措施,才能取得最佳的疗效。

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